RESUMO E RECOMENDAÇÕES PARA A SÍNDROME DE LYNCH
●A síndrome de Lynch é um distúrbio autossômico dominante causado por uma mutação na linha germinativa em um dos vários genes de reparo de incompatibilidade de DNA (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ou perda de expressão de MSH2 devido à deleção no gene EPCAM. A síndrome de Lynch é a síndrome de suscetibilidade ao câncer colorretal hereditário (CCR) mais comum e é responsável por aproximadamente 3% dos casos recém diagnosticados de CCRs e 2 a 3% dos cânceres endometriais.
●O risco ao longo da vida de CCR até a idade de 70 anos na síndrome de Lynch é de 10 a 90%, dependendo do sexo do paciente, do gene MMR mutado e da penetrância do gene na família. Indivíduos com síndrome de Lynch também apresentam risco aumentado de câncer de endométrio e várias outras malignidades, incluindo câncer de ovário, estômago e sistema geniturinário e, mais raramente, intestino delgado, ducto biliar, pâncreas, pele (neoplasias sebáceas) e cérebro. tumores (gliomas). Os portadores de PMS2, em particular, têm um risco de câncer ao longo da vida menor do que os outros genes da síndrome de Lynch.
●Os CCRs na síndrome de Lynch diferem dos CCRs esporádicos, pois são predominantemente localizados no lado direito. Embora os CCRs pareçam evoluir de adenomas, os adenomas tendem a ser maiores, menos elevados (planos), mais frequentemente proximais (cólon direito) e mais comumente apresentam displasia de alto grau e/ou histologia vilosa em comparação com adenomas esporádicos. A sequência adenoma-carcinoma também progride muito mais rapidamente na síndrome de Lynch em comparação com o CCR esporádico. Indivíduos com síndrome de Lynch estão em risco aumentado para CCRs síncronos e metacrônicos.
●Os tumores na síndrome de Lynch geralmente mostram instabilidade de microssatélites (MSI) e perda de coloração das proteínas MMR no teste de imuno-histoquímico (IHQ). Em comparação com os CCRs esporádicos, eles são mais frequentemente mucinosos, tipo histológico de células em anel de sinete ou medular, pouco diferenciados e têm um infiltrado linfocítico vivo ou são margeados por uma reação linfoide produtora de centro germinativo semelhante a Crohn.
●Vários critérios clínico-patológicos (por exemplo, critérios de Amsterdã e diretrizes revisadas de Bethesda) foram historicamente usados para identificar indivíduos em risco de síndrome de Lynch ou elegíveis para teste MSI, mas são menos relevantes para a prática clínica devido à baixa sensibilidade para a síndrome de Lynch. A triagem universal de câncer de endométrio e CCR por testes MSI ou IHC de casos incidentes está sendo cada vez mais realizada rotineiramente para a identificação da síndrome de Lynch. (Consulte 'Identificação de indivíduos em risco de síndrome de Lynch' acima.)
●A síndrome de Lynch deve ser suspeitada em pacientes com CCR sincrônico ou metacrônico, CCR ou câncer de endométrio antes dos 50 anos de idade, múltiplos cânceres associados a Lynch (p. e em casos de agrupamento familiar de cânceres associados a Lynch. A síndrome de Lynch também deve ser suspeitada em qualquer tumor que tenha MMR deficiente nos testes de MSI ou IHC. (Consulte 'Abordagem de diagnóstico' acima.)
●A abordagem para avaliação da síndrome de Lynch varia de acordo com o histórico pessoal ou familiar de câncer associado a Lynch, o tipo de câncer e a idade de início. Idealmente, a avaliação genética para a síndrome de Lynch deve começar com um paciente afetado com um câncer da síndrome de Lynch.
●Começamos com a avaliação genética da linhagem germinativa para a síndrome de Lynch em indivíduos com um dos seguintes (algoritmo 1 e algoritmo 2) (consulte 'Teste de linha germinativa' acima):
•CCR ou câncer de endométrio antes dos 50 anos
•CCR ou câncer de endométrio diagnosticado com idade > 50 anos com história pessoal e familiar adicional sugestiva de síndrome de Lynch
•Indivíduos não afetados (sem câncer) com um dos seguintes:
-≥2,5 por cento de chance de uma mutação do gene MMR por modelos de previsão (consulte 'Modelos de previsão clínica' acima)
-História familiar de câncer que atende aos critérios Amsterdam I ou II ou diretrizes revisadas da Bethesda (consulte 'Critérios baseados na história familiar' acima)
-Parente de primeiro ou segundo grau daqueles com mutação genética MMR/ EPCAM conhecida
Triagem genética baseada em tumor para síndrome de Lynch com teste MSI ou IHC em indivíduos com um dos seguintes (consulte 'Características do tumor' acima):
•CCR aos 50 anos ou mais
•Câncer de endométrio aos 50 anos ou mais
Indivíduos com tumores de alto MSI ou perda de expressão de uma proteína MMR em IHC requerem testes adicionais com base no padrão de perda de expressão de uma proteína MMR.
●Em indivíduos com síndrome de Lynch, sugerimos a seguinte abordagem:
•Para o câncer colorretal, a colonoscopia anual a bienal (cada um a dois anos) começando entre as idades de 20 e 25 anos, ou dois a cinco anos antes da idade mais precoce do diagnóstico de CCR na família (o que ocorrer primeiro). Para portadores de mutações MSH6 e PMS2, a triagem pode começar mais tarde (entre 30 e 35 anos ou dois a cinco anos antes do primeiro CCR na família), a menos que um CCR de início precoce tenha sido diagnosticado em uma determinada família. As decisões relacionadas à idade de início do rastreamento do CCR e ao intervalo de tempo entre os rastreamentos devem ser tomadas após uma revisão cuidadosa da história familiar e discussão dos prós e contras do rastreamento intensivo com o paciente.
•Para o câncer endometrial, a biópsia do endométrio anual a partir dos 30 a 35 anos ou 5 a 10 anos antes da idade mais precoce do câncer associado a Lynch na família.
•Para o câncer de ovário, o exame pélvico anual e exame de ultrassonografia transvaginal (USTV), com ou sem antígeno de câncer 125 (CA 125), a cada 6 a 12 meses a partir dos 30 a 35 anos ou 5 a 10 anos antes da primeira idade de câncer associado a Lynch de qualquer tipo na família. No entanto, a não triagem também é razoável, uma vez que nenhuma estratégia de triagem (CA 125, TVUS ou teste multimodal) demonstrou reduzir a mortalidade e todas as estratégias de vigilância estão associadas a uma alta taxa de testes falso-positivos e risco de dano por testes invasivos.
Para pacientes com síndrome de Lynch que completaram a gravidez, recomenda-se a histerectomia total com salpingo-ooforectomia bilateral em vez de vigilância e/ou quimioprevenção.
• Para o câncer de estômago, a endoscopia digestiva alta com biópsia do estômago a partir dos 30 a 35 anos e tratamento da infecção por Helicobacter pylori quando encontrada na biópsia. A endoscopia alta é realizada junto com a colonoscopia a cada dois a quatro anos. O duodeno distal e o íleo terminal são examinados para câncer de intestino delgado durante a endoscopia e colonoscopia, respectivamente.
• Para o câncer de do trato urinário, o exame de urina rotina anual começando na idade de 30 a 35 anos para todos os pacientes com síndrome de Lynch após uma revisão completa das limitações e falta de dados que sustentem essa triagem.
• Para o câncer de pele, o exame de pele completo realizado por um dermatologista para ter certeza de que o paciente não apresenta nenhuma manifestação cutânea da síndrome de Lynch. A frequência dos exames de acompanhamento deve ser determinada conforme a necessidade por um dermatologista, mas no mínimo a cada um a três anos.
•Para aqueles com câncer de cólon ou adenoma irressecável, a colectomia total com anastomose ileorretal é o procedimento de escolha. Em indivíduos com síndrome de Lynch com câncer retal, a proctocolectomia total com anastomose anal da bolsa ileal é a operação de escolha, dado o alto risco de câncer de cólon metacrônico. No entanto, a extensão da cirurgia deve ser guiada pela idade ao diagnóstico, fatores que podem aumentar a probabilidade de um mau resultado funcional e preferência do paciente. Após a cirurgia para CCR, os pacientes devem continuar a ser submetidos à vigilância endoscópica anual do cólon ou reto remanescente, devido ao alto risco de câncer metacrônico.
●Para pacientes com síndrome de Lynch, sugerimos o uso de aspirina, pois pode reduzir a incidência de CCR (Grau 2C). Mais estudos são necessários nessa população para esclarecer o impacto da aspirina na redução do risco de CCR e identificar sua dose ideal e duração de uso.
●O risco ao longo da vida de CCR até a idade de 70 anos na síndrome de Lynch é de 10 a 90%, dependendo do sexo do paciente, do gene MMR mutado e da penetrância do gene na família. Indivíduos com síndrome de Lynch também apresentam risco aumentado de câncer de endométrio e várias outras malignidades, incluindo câncer de ovário, estômago e sistema geniturinário e, mais raramente, intestino delgado, ducto biliar, pâncreas, pele (neoplasias sebáceas) e cérebro. tumores (gliomas). Os portadores de PMS2, em particular, têm um risco de câncer ao longo da vida menor do que os outros genes da síndrome de Lynch.
●Os CCRs na síndrome de Lynch diferem dos CCRs esporádicos, pois são predominantemente localizados no lado direito. Embora os CCRs pareçam evoluir de adenomas, os adenomas tendem a ser maiores, menos elevados (planos), mais frequentemente proximais (cólon direito) e mais comumente apresentam displasia de alto grau e/ou histologia vilosa em comparação com adenomas esporádicos. A sequência adenoma-carcinoma também progride muito mais rapidamente na síndrome de Lynch em comparação com o CCR esporádico. Indivíduos com síndrome de Lynch estão em risco aumentado para CCRs síncronos e metacrônicos.
●Os tumores na síndrome de Lynch geralmente mostram instabilidade de microssatélites (MSI) e perda de coloração das proteínas MMR no teste de imuno-histoquímico (IHQ). Em comparação com os CCRs esporádicos, eles são mais frequentemente mucinosos, tipo histológico de células em anel de sinete ou medular, pouco diferenciados e têm um infiltrado linfocítico vivo ou são margeados por uma reação linfoide produtora de centro germinativo semelhante a Crohn.
●Vários critérios clínico-patológicos (por exemplo, critérios de Amsterdã e diretrizes revisadas de Bethesda) foram historicamente usados para identificar indivíduos em risco de síndrome de Lynch ou elegíveis para teste MSI, mas são menos relevantes para a prática clínica devido à baixa sensibilidade para a síndrome de Lynch. A triagem universal de câncer de endométrio e CCR por testes MSI ou IHC de casos incidentes está sendo cada vez mais realizada rotineiramente para a identificação da síndrome de Lynch. (Consulte 'Identificação de indivíduos em risco de síndrome de Lynch' acima.)
●A síndrome de Lynch deve ser suspeitada em pacientes com CCR sincrônico ou metacrônico, CCR ou câncer de endométrio antes dos 50 anos de idade, múltiplos cânceres associados a Lynch (p. e em casos de agrupamento familiar de cânceres associados a Lynch. A síndrome de Lynch também deve ser suspeitada em qualquer tumor que tenha MMR deficiente nos testes de MSI ou IHC. (Consulte 'Abordagem de diagnóstico' acima.)
●A abordagem para avaliação da síndrome de Lynch varia de acordo com o histórico pessoal ou familiar de câncer associado a Lynch, o tipo de câncer e a idade de início. Idealmente, a avaliação genética para a síndrome de Lynch deve começar com um paciente afetado com um câncer da síndrome de Lynch.
●Começamos com a avaliação genética da linhagem germinativa para a síndrome de Lynch em indivíduos com um dos seguintes (algoritmo 1 e algoritmo 2) (consulte 'Teste de linha germinativa' acima):
•CCR ou câncer de endométrio antes dos 50 anos
•CCR ou câncer de endométrio diagnosticado com idade > 50 anos com história pessoal e familiar adicional sugestiva de síndrome de Lynch
•Indivíduos não afetados (sem câncer) com um dos seguintes:
-≥2,5 por cento de chance de uma mutação do gene MMR por modelos de previsão (consulte 'Modelos de previsão clínica' acima)
-História familiar de câncer que atende aos critérios Amsterdam I ou II ou diretrizes revisadas da Bethesda (consulte 'Critérios baseados na história familiar' acima)
-Parente de primeiro ou segundo grau daqueles com mutação genética MMR/ EPCAM conhecida
Triagem genética baseada em tumor para síndrome de Lynch com teste MSI ou IHC em indivíduos com um dos seguintes (consulte 'Características do tumor' acima):
•CCR aos 50 anos ou mais
•Câncer de endométrio aos 50 anos ou mais
Indivíduos com tumores de alto MSI ou perda de expressão de uma proteína MMR em IHC requerem testes adicionais com base no padrão de perda de expressão de uma proteína MMR.
●Em indivíduos com síndrome de Lynch, sugerimos a seguinte abordagem:
•Para o câncer colorretal, a colonoscopia anual a bienal (cada um a dois anos) começando entre as idades de 20 e 25 anos, ou dois a cinco anos antes da idade mais precoce do diagnóstico de CCR na família (o que ocorrer primeiro). Para portadores de mutações MSH6 e PMS2, a triagem pode começar mais tarde (entre 30 e 35 anos ou dois a cinco anos antes do primeiro CCR na família), a menos que um CCR de início precoce tenha sido diagnosticado em uma determinada família. As decisões relacionadas à idade de início do rastreamento do CCR e ao intervalo de tempo entre os rastreamentos devem ser tomadas após uma revisão cuidadosa da história familiar e discussão dos prós e contras do rastreamento intensivo com o paciente.
•Para o câncer endometrial, a biópsia do endométrio anual a partir dos 30 a 35 anos ou 5 a 10 anos antes da idade mais precoce do câncer associado a Lynch na família.
•Para o câncer de ovário, o exame pélvico anual e exame de ultrassonografia transvaginal (USTV), com ou sem antígeno de câncer 125 (CA 125), a cada 6 a 12 meses a partir dos 30 a 35 anos ou 5 a 10 anos antes da primeira idade de câncer associado a Lynch de qualquer tipo na família. No entanto, a não triagem também é razoável, uma vez que nenhuma estratégia de triagem (CA 125, TVUS ou teste multimodal) demonstrou reduzir a mortalidade e todas as estratégias de vigilância estão associadas a uma alta taxa de testes falso-positivos e risco de dano por testes invasivos.
Para pacientes com síndrome de Lynch que completaram a gravidez, recomenda-se a histerectomia total com salpingo-ooforectomia bilateral em vez de vigilância e/ou quimioprevenção.
• Para o câncer de estômago, a endoscopia digestiva alta com biópsia do estômago a partir dos 30 a 35 anos e tratamento da infecção por Helicobacter pylori quando encontrada na biópsia. A endoscopia alta é realizada junto com a colonoscopia a cada dois a quatro anos. O duodeno distal e o íleo terminal são examinados para câncer de intestino delgado durante a endoscopia e colonoscopia, respectivamente.
• Para o câncer de do trato urinário, o exame de urina rotina anual começando na idade de 30 a 35 anos para todos os pacientes com síndrome de Lynch após uma revisão completa das limitações e falta de dados que sustentem essa triagem.
• Para o câncer de pele, o exame de pele completo realizado por um dermatologista para ter certeza de que o paciente não apresenta nenhuma manifestação cutânea da síndrome de Lynch. A frequência dos exames de acompanhamento deve ser determinada conforme a necessidade por um dermatologista, mas no mínimo a cada um a três anos.
•Para aqueles com câncer de cólon ou adenoma irressecável, a colectomia total com anastomose ileorretal é o procedimento de escolha. Em indivíduos com síndrome de Lynch com câncer retal, a proctocolectomia total com anastomose anal da bolsa ileal é a operação de escolha, dado o alto risco de câncer de cólon metacrônico. No entanto, a extensão da cirurgia deve ser guiada pela idade ao diagnóstico, fatores que podem aumentar a probabilidade de um mau resultado funcional e preferência do paciente. Após a cirurgia para CCR, os pacientes devem continuar a ser submetidos à vigilância endoscópica anual do cólon ou reto remanescente, devido ao alto risco de câncer metacrônico.
●Para pacientes com síndrome de Lynch, sugerimos o uso de aspirina, pois pode reduzir a incidência de CCR (Grau 2C). Mais estudos são necessários nessa população para esclarecer o impacto da aspirina na redução do risco de CCR e identificar sua dose ideal e duração de uso.